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多能性狀態(tài)的退出或多能性細(xì)胞-體細(xì)胞轉(zhuǎn)變，是哺乳動物胚胎發(fā)育過程的重要事件，也是細(xì)胞命運決定研究的熱點。研究表明，該過程被高度調(diào)控，而非一個被動的事件，其分子機(jī)制存在未知。

     近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員劉晶課題組和西湖大學(xué)研究員裴端卿課題組合作，基于cJUN誘導(dǎo)小鼠胚胎干細(xì)胞多能性細(xì)胞-體細(xì)胞轉(zhuǎn)變細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)了染色質(zhì)重塑復(fù)合物BAFs（Brg/Brahma-associated factors）的亞基SS18通過本身相分離性質(zhì)顯著調(diào)控這一過程。7月2日，相關(guān)研究成果以SS18 regulates pluripotent-somatic transition through phase separation為題，在線發(fā)表在《自然-通訊》上。

     科研團(tuán)隊早期發(fā)現(xiàn)原癌基因cJUN可快速誘導(dǎo)多能性狀態(tài)的退出（Jing Liu et al， Nature Cell Biology， 2015），基于此，構(gòu)建出可誘導(dǎo)多能性細(xì)胞-體細(xì)胞轉(zhuǎn)變細(xì)胞模型。研究基于CRISPR/Cas9的全基因組基因敲除的遺傳學(xué)篩選技術(shù)確認(rèn)了一系列候選基因，發(fā)現(xiàn)SS18基因的失活在轉(zhuǎn)錄組、克隆形成能力及干細(xì)胞克隆形態(tài)等方面顯著延遲多能性體細(xì)胞轉(zhuǎn)變進(jìn)程。同時，SS18的功能也可在其他多種多能性退出體系中得到驗證。

      研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，SS18蛋白在體內(nèi)可以發(fā)生液液相分離（Liquid-liquid Phase Separation， LLPS），表現(xiàn)在：SS18蛋白可在細(xì)胞核內(nèi)通過分子間弱相互作用形成微米級凝聚體；凝聚體內(nèi)部以及凝聚體內(nèi)和凝聚體外物質(zhì)可進(jìn)行交換；凝聚體可發(fā)生融合和分裂行為，且融合分裂時間與凝聚體大小成正比。SS18的液液相分離能力依賴于位于其羧基端的內(nèi)在無序區(qū)（Intrinsically Disordered Region， IDR），高度富集的酪氨酸發(fā)揮核心作用，酪氨酸的突變導(dǎo)致SS18蛋白無法形成凝聚體，并使SS18失去調(diào)控多能性退出的能力。SS18的IDR可被來自于其他蛋白的富含酪氨酸IDR（如FUS和TAF15）及多聚酪氨酸多肽替代，而非酪氨酸富集的IDR（如BRD4及MED1）則不能進(jìn)行功能替代。

      針對SS18的相分離行為是如何調(diào)控多能性退出的具體機(jī)制，科研人員展開機(jī)制研究。已有研究表明，SS18蛋白是染色質(zhì)重塑復(fù)合物BAFs的穩(wěn)定亞基。在胚胎干細(xì)胞中，BAFs主要分為三種亞型，即經(jīng)典BAF（canonical BAF，cBAF）、非經(jīng)典BAF（non canonical BAF，ncBAF）及PBAF（Polybromo-associated BAF）。它們含有一些共有成分如SMARCD1及BCL7A/B/C等，也分別含有其特異性亞基。研究表明，SS18形成的蛋白凝聚體可以富集cBAF特異性亞基而排斥PBAF特異性亞基，起到促進(jìn)或抑制相應(yīng)BAF亞型裝配的功能，而不同亞型的BAFs在多能性體細(xì)胞轉(zhuǎn)變中的作用卻不同。因此，SS18蛋白的缺失會打破BAFs各亞型之間裝配的平衡，并影響多能性細(xì)胞-體細(xì)胞轉(zhuǎn)變進(jìn)程。
來源：生物谷