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       截止2021.6.11，中國(guó)疫苗接種數(shù)量已經(jīng)超過8億6千萬(wàn)劑次；國(guó)內(nèi)企業(yè)也早就推出了各類的抗體檢測(cè)產(chǎn)品，包括總抗體和中和抗體檢測(cè)。對(duì)于疫苗效果評(píng)估來說，最好的方法還是中和抗體的檢測(cè)。但到目前為止，并沒有一項(xiàng)研究明確多少濃度的中和抗體對(duì)于新冠具有保護(hù)作用，故目前的檢測(cè)仍以定性檢測(cè)為主，即判斷抗體的有無(wú)。

       世界衛(wèi)生組織（WHO）通過國(guó)際實(shí)驗(yàn)室間的協(xié)作標(biāo)定，發(fā)布了新冠抗體的第一代國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品（NIBSC code: 20/136 ），確定了中和抗體的國(guó)際單位濃度，為后續(xù)定量研究奠定了基礎(chǔ)，下一步可通過研究明確新冠中和抗體的有效保護(hù)濃度，如乙型肝炎病毒表面抗體以10mIU/mL為臨界一樣。
       除了20/136外，WHO還推出了另外兩個(gè)新冠抗體相關(guān)產(chǎn)品，分別是20/268和20/130，即國(guó)際參考盤和研發(fā)用質(zhì)控品。

       今天就來說一下這幾個(gè)產(chǎn)品如何使用的兩個(gè)基本概念    

1）新冠抗體檢測(cè)和新冠抗體中和抗體檢測(cè)的區(qū)別。

如果沒有特殊說明的話，新冠抗體檢測(cè)的是總抗體，包括IgG，IgM等不同亞型的抗體、針對(duì)不同的抗原表位（根據(jù)產(chǎn)品選擇使用的抗原），而中和抗體僅僅是總抗體中的一部分。中和抗體是由病毒最外層的包膜或衣殼抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生的一類能與病毒結(jié)合并使之喪失感染力的抗體。中和抗體作用機(jī)制一般包括改變病毒表面構(gòu)型；與吸附有關(guān)的病毒表位結(jié)合，阻止病毒吸附，使病毒不能侵入細(xì)胞進(jìn)行增殖；與病毒形成免疫復(fù)合物，易被巨噬細(xì)胞吞噬清除；有包膜病毒的表面抗原與中和抗體結(jié)合后，激活補(bǔ)體，可導(dǎo)至病毒的溶解。這就為什么中和抗體檢測(cè)是疫苗研發(fā)和臨床評(píng)價(jià)過程中重要的指標(biāo)之一。

2）中和抗體的檢測(cè)方法
中和抗體的金標(biāo)準(zhǔn)方法是中和試驗(yàn)，即使用活病毒或者合成病毒與樣本反應(yīng)，檢測(cè)樣本中中和抗體對(duì)病毒的殺傷能力，現(xiàn)在發(fā)表的疫苗臨床效果評(píng)價(jià)都是使用這種方法。但這種方法對(duì)檢測(cè)的要求很高，不適合普通醫(yī)療檢測(cè)機(jī)構(gòu)推廣使用。
另一種中和抗體的檢測(cè)是利用免疫反應(yīng)原理，通過特定的抗原檢測(cè)相應(yīng)的中和抗體，通俗來說就是把中和抗體從新冠的總抗體中“識(shí)別”出來，這種方法適合普通醫(yī)療檢測(cè)機(jī)構(gòu)推廣使用，關(guān)鍵就在抗原的選擇。

WHO關(guān)于新冠抗體的三個(gè)產(chǎn)品    

1）WHO三種不同的新冠抗體產(chǎn)品，具體見表1
表1 WHO三種不同的新冠抗體產(chǎn)品


2）20/136和20/268的協(xié)作定標(biāo)過程。
WHO于2020年7-10月，總共匯總了15個(gè)國(guó)家的44個(gè)試驗(yàn)室的125種方法的結(jié)果，進(jìn)行協(xié)作定標(biāo)；因?yàn)闃颖救刖吃S可的問題，原計(jì)劃參加協(xié)作定標(biāo)的3個(gè)中國(guó)大陸試驗(yàn)室未能參與，中國(guó)僅香港大學(xué)的一個(gè)試驗(yàn)室參與。中和抗體濃度的協(xié)作標(biāo)定匯總了27個(gè)中和試驗(yàn)方法的結(jié)果，其中15個(gè)方法使用了天然病毒，其余是使用合成病毒；結(jié)合抗體的濃度標(biāo)定匯總了98個(gè)方法的結(jié)果，包括78個(gè)ELISA方法，16個(gè)流式細(xì)胞檢測(cè)，2個(gè)免疫層析法，2個(gè)抑制試驗(yàn)；其中抗原以RBD、S1、N和Spike 蛋白四種類型為主，檢測(cè)的亞型主要為總抗體或IgG，還包括了IgM（3個(gè)方法），IgA（5個(gè)方法）。
協(xié)作標(biāo)定組將國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品20/136的中和抗體濃度和結(jié)合抗體濃度都設(shè)定在1000，單位分別是IU/mL（國(guó)際單位，International Units）和BAU/mL（結(jié)合抗體單位，Binding Antibody Units）;要注意，雖然都是1000，但是中和抗體和結(jié)合抗體單位不同，實(shí)際濃度也不同；結(jié)合抗體中針對(duì)不同抗原類別的反應(yīng)性也不相同，只是都賦值為1000。

用20/136為1000的濃度單位對(duì)國(guó)際參考盤20/268中的四個(gè)樣本進(jìn)行賦值，確定各樣本的不同抗體濃度，包括中和抗體以及針對(duì)四個(gè)不同的抗原（RBD、S1、N和Spike）的IgG的濃度（IgA和IgM由于得到數(shù)據(jù)過少，無(wú)法統(tǒng)計(jì)分析），四個(gè)樣本覆蓋了高中低不同濃度。

對(duì)于診斷試劑廠家來說，開發(fā)定量產(chǎn)品，應(yīng)先用20/136對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行量值溯源，然后使用20/268對(duì)試劑進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)產(chǎn)品檢測(cè)抗體的類型對(duì)應(yīng)相應(yīng)濃度，評(píng)價(jià)產(chǎn)品的準(zhǔn)確度。而20/130可以在研發(fā)過程中使用，但是不能用來評(píng)估定量準(zhǔn)確度。

參考文獻(xiàn)：
1）Mattiuzzo et al. Establishment of the WHO International Standard and  Reference Panel for anti-SARS-CoV-2 antibody. 2020, WHO Expert Committee on Biological Standardization. WHO/BS/2020.2403；

2） First WHO International Standard for anti-SARS-CoV-2 immunoglobulin (human) NIBSC code: 20/136 Instructions for use (Version 2.0, Dated 17/12/2020)；

3）First WHO International Reference Panel for anti-SARS-CoV-2 immunoglubulin NIBSC code: 20/268 Instructions for use (Version 3.0, Dated 17/12/2020)；

4）Research reagent for anti-SARS-CoV-2 Ab NIBSC code 20/130 (Version 2, Dated 17/01/2021)；
5）器審中心 | 當(dāng)前關(guān)于新型冠狀病毒中和抗體檢測(cè)試劑的幾點(diǎn)考慮，10/02/2021。